Synthese von 4-(N-Phenylamino)-1-(2-phenylethyl)-piperidin

4-(N-Phenylamino)-1-(2-phenylethyl)-piperidin

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Synthese: In einem 350-ml-Sulfierkolben werden 100 ml Acetonitril, 13,8 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 1 g Tetrabutylammoniumbromid (TBAB) vorgelegt (Anm. 1). Der Kolben wird mit KPG-Rührwerk, Dimroth-Kühler, Tropftrichter und Thermometer 0 bis 100 °C ausgestattet. In den Tropftrichter füllt man 14 ml 2-Phenylethylbromid. Danach wird die Suspension in einem Wasserbad auf 50 bis 60 °C erhitzt und 15 min gerührt. Nach 15 min entfernt man das Thermometer, ersetzt es durch einen Pulvertrichter und gibt 15,7 g 4-Piperidonhydrathydrochlorid in mehreren kleinen Portionen in den Kolben. Die Kohlenstoffdioxidentwicklung darf dabei nicht zu heftig werden. Nachdem der gesamte Feststoff eingetragen wurde, wird noch 1 Stunde bei 50 bis 60 °C gerührt. Nach 1 Stunde tropft man das 2-Phenylethylbromid hinzu und erhitzt danach 15 bis 20 Stunden zum gelindem Sieden. Nach Ablauf der Zeit läßt man erkalten und filtriert die anorganischen Salze ab (Anm. 2). Das Filtrat wird daraufhin eingeengt, wobei man als Zwischenprodukt das N-(2-Phenylethyl)-4-piperidon erhält. Es entsteht in quantitativer Ausbeute und schmilzt bei 60 °C. Danach werden in einem 150-ml-Becherglas 20,3 g N-(2-Phenylethyl)-4-piperidon und 60 ml Anilin vorgelegt. Die Suspension wird mit 10 g eines Molekularsiebes 4 Å versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur auf einem Magnetrührer gerührt, sodaß das Molekularsieb nicht zerstört wird. Nach Ablauf der Zeit filtriert man das Molekularsieb ab und wäscht zweimal mit je 20 ml Tetrahydrofuran (THF). Das Filtrat wird in einen 500-ml-Dreihals-Rundkolben gegeben, der 200 ml wasserfreies Methanol enthält. Der Kolben wird mit KPG-Rührwerk und Dimroth-Kühler versehen. Auf den freien Kolbenhals setzt man einen NS-Pulvertrichter und gibt unter Rühren vorsichtig 15 g Natriumborhydrid in kleinen Portionen in das Reaktionsgemisch. Wenn das gesamte Hydrid zugesetzt wurde, wird noch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Ablauf der Zeit überführt man das Reaktionsgemisch in einen 500-ml-Rundkolben, der mit einer Vakuumdestillationsapparatur ausgestattet ist, und zieht Methanol und Tetrahydrofuran im Vakuum ab. Der Rückstand wird in einem 2000ml-Becherglas mit 500 ml Wasser versetzt und mit rauchender Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Die Lösung wird noch 1 Stunde gerührt. Daraufhin gibt man im Verlauf von 10 min 500 ml gesättigte Natriumchloridlösung hinzu, wobei sich 4-(NPhenylamino)-1-(2-phenylethyl)-piperidinhydrochlorid (ANPP-HCl) ausfällt. Es wird abgesaugt und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Das Filtrat wird mit weiteren 500 ml gesättigter Natriumchloridlösung versetzt und in einen Kühlschrank gestellt. Falls noch etwas ANPP-HCl ausfällt, wird es abgesaugt und mit dem ersten Teil vereinigt. Nun löst man das ANPP-HCl in einem 2000-ml-Becherglas in 600 ml Wasser und alkalisiert die Lösung mit Natronlauge, c = 2 mol/l, bis der pH-Wert 12,5 erreicht ist. Daraufhin extrahiert man die Lösung dreimal mit je 150 ml Trichlormethan (Chloroform) und wäscht die organische Phase mit 50 ml Wasser. Nach dem Trennen der Phasen im Scheidetrichter wird der organische Teil in einen 500-ml-Rundkolben überführt, der mit einer Vakuumdestillationsapparatur versehen ist. Nun wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand stellt 4-(N-Phenylamino)-1-(2-phenylethyl)-piperidin dar, das spontan auskristallisiert. Für die Darstellung von Fentanyl ist das Produkt genügend rein. Die Ausbeute schwankt in weiten Grenzen und beträgt 50 bis 80 % der Theorie.

Anmerkung: Anm. 1: Steht als Katalysator kein Tetrabutylammoniumbromid zur Verfügung, so kann auch Benzyltriethylammoniumchlorid (TEBA) oder Polyethylenglycol-400 (PEG-400) mit gleicher Menge verwendet werden. Anm. 2: Wenn die Filtration zu langsam verläuft, dann versetzt man die Suspension mit 30 bis 40 ml gesättigter Natriumsulfatlösung. Diese granuliert den Niederschlag und macht ihn filtrierbar.

Das 4-(N-Phenylamino)-1-(2-phenylethyl)-piperidin bildet gelb-orangefarbene, in Wasser unlösliche Kristalle. Die Verbindung wird in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung des Analgetikums Fentanyl verwendet.

Quelle: nicht angegeben, anonyme Einsendung via Email
HTML-Datei erstellt von: Mephisto
Erstellt: 08/09/15
Letzte Aktualisierung: 08/09/15

Andere Bezeichnung: ANPP